顺治六年，因南方王得仁、金声恒、李成栋等人相继举旗反清，清军连失数省地盘，各处兵力亦是吃紧，清廷遂从辽东召尚可喜与耿仲明二王率家口旧部入关南下。二王行至湖北时，因吴进忠身材高大，一脸虬须，颇有古之大将风范，尚可喜见之心喜，又知其部本是农民军，战力相较原明朝军队改编过来的绿营兵要强，便有意将其召入麾下听调。
不过尚藩南下兵员清廷已有定制，不许其私自征召，尤其不得招募绿营将兵，更不得私藏兵将，为此尚可喜着实费了一番手脚方将吴部纳入麾下。初时，只要吴进忠于藩下听命，并不曾收入旗中。
此后平、靖二藩挥师广东，大小征战上百，吴进忠所部每战都为先锋，斩获甚众。攻打广州之时，吴进忠更是自请所部十八勇士为入城先锋，趁夜骗开广州城门，为清军攻入城中立下大功。凭此功劳，吴进翼在尚藩麾下地位不断上升，虽不曾入镶蓝汉军旗，却可指挥旗兵作战，并且官阶也高升为了右翼总兵官。广州城内除二王藩下直属旗兵，总督府的督抚标兵，其余兵马名义上的右翼总兵官吴进忠都可指挥。
李定国二攻新会，平、靖二藩相继派兵入城防守，靖藩以平藩为首，平藩兵马则以汉军旗参将由云龙、右翼总兵官吴进忠马首是瞻。吴进忠自知身份不比由云龙这个汉军旗参将，因此守城事务不问大小悉向由云龙请示。
不过实际守城过程中，吴进忠却起到了至关重要的作用，因曾为农民军的缘故，他深知同为农民军出身的李定国大军攻城手段，几次凭借经验化解新会城危机，更是数次率领死士出城打退李定国的兵马，和由云龙一起成功守住新会城。
由云龙被周士相剌死后，吴进忠接管新会防务，城中汉军旗、绿营都归其提调，据说平南王尚可喜已经有心向清廷请奏吴进忠为广东提督，若是此任命能被清廷通过，吴进忠便能当上当年李成栋做梦都想当上的广东提督要职。
伴随着官位的步步高升，吴进忠的双手同样沾满同胞的鲜血，不仅充当了清军入广东的急先锋，更是在清军于广东造成的几次大屠杀中卖力甚众，可谓血债累累，罄竹难书。新会守城期间，更是吴进忠部最先捕人为食，当日冲进周士相家中捉走其父母妻儿的也是吴进忠部下的营兵。
身为主将的由云龙该死，身为父母妻儿惨死的直接凶手吴进忠更是该死，从想到吴进忠的那刻起，周士相便断然发誓要此人不得好死，以慰父母妻儿在天之灵。